LATE e doença de Alzheimer: o que difere no perfil cognitivo

Em pacientes acima de 80 anos, uma síndrome amnéstica progressiva deixou de autorizar a inferência automática de doença de Alzheimer. Diferenciar LATE e doença de Alzheimer passou a ter consequência prática imediata no Brasil: desde a aprovação do donanemabe pela Anvisa em 2025 e do lecanemabe em dezembro de 2025, existe uma decisão terapêutica que depende de saber qual proteinopatia está dirigindo o quadro, e o perfil neuropsicológico é uma das primeiras evidências disponíveis nessa cadeia.

O que é a LATE

LATE é a sigla para limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy, encefalopatia TDP-43 relacionada à idade com predomínio límbico. A entidade foi definida em 2019 por um grupo de consenso internacional a partir do achado neuropatológico de inclusões citoplasmáticas da TDP-43 (proteína de ligação ao DNA TAR, de 43 kDa) em estruturas límbicas. Esse achado recebe o nome de LATE-NC, alteração neuropatológica da LATE, e progride em estágios com topografia previsível: amígdala primeiro, depois hipocampo, depois giro frontal médio.

Dois pontos fazem da LATE um problema clínico, e não uma curiosidade de autópsia. O primeiro é a frequência: LATE-NC aparece em cerca de 40% dos cérebros autopsiados acima dos 85 anos, com estimativas entre 20% e 55% em casuísticas de idosos, conforme o critério de estadiamento e o viés de seleção da coorte. O Biobanco para Estudos do Envelhecimento da Faculdade de Medicina da USP é uma das coortes populacionais incluídas na análise conjunta de 13 estudos de autópsia que consolidou esses números, o que torna a estimativa minimamente aplicável à população brasileira.

O segundo ponto é a coocorrência. LATE-NC raramente aparece sozinha em pacientes muito idosos. Ela se soma às alterações neuropatológicas da doença de Alzheimer (ADNC: placas neuríticas de amiloide e emaranhados neurofibrilares de tau) e frequentemente vem acompanhada de esclerose hipocampal, ou seja, perda neuronal e gliose acentuadas na formação hipocampal. É essa combinação que produz a maior parte da variabilidade clínica que o neuropsicólogo observa na prática.

Vale separar a LATE de outras proteinopatias TDP-43. Sua distribuição é restrita ao sistema límbico, com pouca atrofia cortical, ao contrário da degeneração lobar frontotemporal com TDP-43 (DLFT-TDP) e da esclerose lateral amiotrófica. Clinicamente, isso significa que a LATE não cursa com a desorganização comportamental nem com o quadro afásico progressivo típicos da DLFT.

Da autópsia aos critérios clínicos: LATE provável e LANS

Até 2024 não havia como nomear esse quadro em vida. Hoje há duas propostas complementares, e o neuropsicólogo precisa reconhecer as duas porque elas circulam em paralelo na literatura.

A primeira são os critérios clínicos de consenso publicados por Wolk e colaboradores em 2025, que classificam o paciente de forma probabilística em LATE provável (perfil clínico e radiológico compatível com biomarcadores de amiloide negativos), LATE possível (perfil compatível com amiloide positivo ou indisponível) e LATE-DA possível (perfil compatível com amiloide e tau positivos, sugerindo copatologia). Os cinco eixos clínicos centrais são: síndrome amnéstica primária com perda temporolímbica, preservação relativa dos demais domínios até fases avançadas, comprometimento leve de memória semântica, curso indolente e atrofia hipocampal significativa.

A segunda é a limbic-predominant amnestic neurodegenerative syndrome (LANS), síndrome neurodegenerativa amnéstica de predomínio límbico, proposta pelo grupo da Mayo Clinic em 2024. A LANS descreve uma síndrome clínica ancorada na localização funcional (o sistema límbico) e é agnóstica quanto à molécula responsável. Seus critérios centrais exigem síndrome amnéstica de instalação insidiosa com progressão gradual por dois anos ou mais, sem outra condição que explique melhor o quadro. Os critérios de apoio incluem idade igual ou superior a 75 anos, síndrome clínica leve com funções neocorticais preservadas, atrofia hipocampal desproporcional à gravidade da síndrome e comprometimento de memória semântica em um quadro leve. Camadas avançadas acrescentam hipometabolismo límbico ao FDG-PET e baixa probabilidade de tau neocortical, gerando quatro graus de certeza (baixa, moderada, alta e máxima).

A diferença conceitual importa: os critérios de LATE estimam a probabilidade de que a LATE-NC seja a etiologia dos sintomas, enquanto a LANS define uma síndrome. Na coorte da Mayo Clinic, todos os pacientes com LATE-NC isolada caíram nas categorias de alta ou máxima probabilidade de LANS, ao passo que 63% dos casos com ADNC isolada caíram na categoria de baixa probabilidade.

Diferenças neuropsicológicas entre LATE e doença de Alzheimer

A amnésia é desproporcional ao restante do perfil

O achado mais consistente é a assimetria intraindividual. Na LATE, o comprometimento de memória episódica domina o perfil e as funções associadas ao neocórtex, como processamento visuoespacial, praxia e funções executivas, permanecem dentro ou próximas do esperado por período prolongado. A doença de Alzheimer de apresentação típica evolui mais rapidamente para comprometimento multidomínio, com a assinatura temporoparietal que o neuropsicólogo reconhece: queda em cópia e organização visuoconstrutiva, em nomeação por dificuldade de acesso lexical, e em componentes executivos de controle.

A operacionalização holandesa desse conceito é útil no laudo. No estudo de Groot e colaboradores publicado na Neurology em 2026, o critério aplicado foi comprometimento isolado de memória ou, nos casos com demência, escore de memória mais de 1 desvio-padrão (DP) abaixo da média dos demais domínios do próprio paciente. Trata-se de uma comparação intraindividual, não de um ponto de corte normativo, e é exatamente o tipo de análise que a avaliação neuropsicológica está posicionada para fazer.

Memória semântica: o achado que mais discrimina e o que menos se mede

Este é o ponto de maior interesse técnico para o neuropsicólogo. Tanto os critérios de LATE quanto os da LANS listam comprometimento de memória semântica como característica de apoio, e a natureza do erro difere entre as duas condições.

Na doença de Alzheimer, a falha de nomeação tende a refletir dificuldade de recuperação lexical: o paciente reconhece o objeto, descreve sua função e se beneficia de pista fonêmica. Na LATE, a evidência disponível aponta para perda da própria representação semântica, com fragilidade do conhecimento consolidado sobre objetos, fatos e pessoas públicas. O exemplo clínico publicado pelo grupo da Mayo Clinic é ilustrativo: uma paciente com CCL amnéstico de domínio único, ainda trabalhando em meio período e independente nas atividades instrumentais, não conseguia recuperar detalhes dos atentados de 11 de setembro de 2001 (em NY, EUA), nomeando outro edifício que não o World Trade Center e desconhecendo quantos prédios foram atingidos. O restante do exame (cognição global, executivas, visuoespacial e linguagem) estava dentro ou acima do esperado.

A ressalva editorial é obrigatória: os próprios autores da LANS optaram por não operacionalizar esse critério na validação, por considerarem a evidência ainda pouco robusta e a definição variável entre estudos. Eles recomendam que o clínico o utilize com julgamento próprio. Ou seja, o achado que mais promete discriminar é justamente o que ainda carece de instrumento validado e de normas.

O tempo é uma variável do diagnóstico

A LATE progride mais devagar. No estudo de coorte de memória de Amsterdã, pacientes classificados como LATE provável declinaram mais lentamente que o grupo com doença de Alzheimer no MiniExame do Estado Mental (MMSE ou MEEM), na memória, na atenção e nas funções executivas. A sobrevida mediana estimada foi de 9,0 anos (IC 95%: 8,3 a 12,2) contra 7,7 anos (7,4 a 8,0) na doença de Alzheimer, com risco de óbito menor (HR = 0,70; IC 95%: 0,49 a 0,99).

O grupo LATE-DA inverte o quadro. Ele declinou mais rápido que a doença de Alzheimer isolada em MEEM, atenção e executivas, e teve maior risco de óbito (HR = 1,25; IC 95%: 1,01 a 1,53), com sobrevida mediana de 5,7 anos. Copatologia não é uma soma neutra, é um agravante. A implicação prática é direta: uma única avaliação transversal não distingue os grupos. A inclinação da curva é a variável discriminativa, e ela só existe com reavaliação.

A dissociação entre psicometria e neuroimagem

A LANS formaliza algo que aparece com frequência nos serviços de neuropsicologia: atrofia hipocampal desproporcional à gravidade da síndrome clínica. Um paciente com CDR-SB baixo e desempenho preservado em quatro domínios, mas com hipocampos visivelmente reduzidos na ressonância, é um candidato a esse enquadramento. Em Amsterdã, pacientes com LATE provável tiveram menor volume amigdaliano e razão espessura temporal inferior sobre volume hipocampal mais alta que o grupo com doença de Alzheimer, indicando padrão de atrofia com predomínio límbico em vez de neocortical.

O papel do neuropsicólogo aqui é documentar a desproporção, não interpretar o exame de imagem. A leitura da neuroimagem cabe ao radiologista e ao neurologista, e a inferência neuroanatômica reversa a partir apenas de escores de teste continua sendo um erro técnico.

O que muda no comportamento

A camada comportamental é a menos estabelecida, e convém tratá-la com cautela. O estadiamento da LATE começa na amígdala, o que gera a hipótese razoável de manifestações afetivas e de regulação precoces. Descrições clínicas mencionam oscilação de humor, sintomas depressivos, apatia e retraimento social insidioso, muitas vezes atribuídos ao envelhecimento normal pela família.

A evidência empírica é heterogênea. Na análise de Gauthreaux e colaboradores com dados do NACC, entre pacientes com carga baixa ou intermediária de ADNC, a presença de LATE-NC associada elevou a prevalência de apatia, desinibição, agitação e mudança de personalidade, além de piorar o desempenho em memória episódica e em linguagem/memória semântica. Em contraste, o estudo de banco de encéfalos conduzido por Liu e colaboradores não encontrou maior carga neuropsiquiátrica na copatologia: o grupo misto teve escores totais do Neuropsychiatric Inventory (NPI, Inventário Neuropsiquiátrico) e do fator agitação menores que o grupo com ADNC pura.

A leitura defensável no momento é que a LATE não produz uma assinatura comportamental própria e reconhecível à beira do leito. Sintomas neuropsiquiátricos ajudam a caracterizar o caso e a orientar o manejo, mas não servem como critério diferencial.

Implicações para a prática clínica

Ao avaliar um idoso com queixa de memória, algumas decisões de bateria e de redação passam a ter peso diagnóstico.

Caracterize o mecanismo da falha mnésica, não apenas a magnitude. Um teste de aprendizagem verbal com evocação livre, evocação com pista semântica e reconhecimento permite separar falha de codificação e armazenamento de falha de recuperação. Essa distinção é o que sustenta a afirmação de que a síndrome é temporolímbica.

Meça memória semântica de forma explícita. Nomeação por confrontação (como no Boston Naming Test), fluência semântica e conhecimento de fatos e figuras públicas devem entrar na bateria, e a análise qualitativa do erro (paráfase semântica, resposta superordenada, perda de atributos do conceito) vale mais que o escore isolado.

Documente a preservação, não só o déficit. Se as funções visuoespaciais, práxicas e executivas estão dentro do esperado, isso é um achado positivo e precisa constar do laudo com o mesmo destaque dado ao déficit de memória. É a preservação que sustenta a hipótese de predomínio límbico.

Programe a reavaliação. O intervalo de 12 a 24 meses transforma um perfil ambíguo em uma trajetória. Sem inclinação, o dado mais discriminativo da literatura não está disponível para o caso.

Não feche a etiologia. O neuropsicólogo entrega o perfil sindrômico, a desproporção intraindividual e a trajetória. A atribuição etiológica é multidisciplinar e depende de biomarcadores e de neuroimagem que estão fora do escopo do exame neuropsicológico.

Um cuidado brasileiro: escolaridade e normas

Os critérios de memória semântica pressupõem uma base de conhecimento consolidado que é fortemente modulada por escolaridade e por acesso cultural. Na casuística do Biobanco da USP, a mediana de escolaridade fica em torno de cinco anos, um cenário distinto das coortes norte-americanas e holandesas em que os critérios foram desenvolvidos. Aplicar tarefas de nomeação e conhecimento de fatos públicos sem normas adequadas à escolaridade brasileira produzirá falsos positivos de comprometimento semântico. Isso não invalida o critério, mas exige que o percentil, e não o escore bruto, oriente a leitura, e que a base normativa utilizada seja explicitada no laudo.

Limitações e cuidados interpretativos

Não existe biomarcador de TDP-43 validado para uso in vivo. Toda classificação de LATE ou LANS é probabilística e permanecerá assim até que marcadores em líquor, plasma ou PET amadureçam. Os critérios também não foram validados neuropatologicamente de forma prospectiva.

As amostras com LATE-NC isolada são pequenas. No estudo da Mayo Clinic, apenas nove pacientes tinham LATE-NC sem ADNC, e as comparações de grupo não atingiram significância provavelmente por limitação amostral. O modelo de classificação binária alcançou acurácia balanceada de 74,6%, desempenho moderado.

O corte de idade não é rígido. No estudo de Amsterdã, os pacientes classificados como LATE provável não eram mais velhos que os do grupo com doença de Alzheimer, com idade média da coorte de 66 anos. O critério de 75 anos aumenta a probabilidade, não a estabelece.

A LANS não mapeia uma única patologia. Doença por grãos argirofílicos, doença com corpos de Lewy, tauopatia relacionada à idade (PART) e a variante límbica da própria doença de Alzheimer também podem produzir o mesmo quadro sindrômico. Por fim, as coortes existentes têm pouca diversidade cultural, étnica e socioeconômica, limitação apontada explicitamente pelos próprios autores.

Quanto ao contexto terapêutico, o Departamento Científico de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia publicou posicionamento que caracteriza o benefício clínico dos anticorpos antiamiloides como modesto diante de riscos relevantes, e enfatiza seleção criteriosa de pacientes e confirmação obrigatória da patologia amiloide. Há posição ainda mais restritiva na literatura nacional, como a de Nitrini e Studart-Neto nos Arquivos de Neuro-Psiquiatria. Nesse debate, identificar corretamente quem tem uma síndrome amnéstica de predomínio límbico sem amiloide é tanto uma questão de precisão diagnóstica quanto de proteção do paciente contra uma exposição terapêutica sem benefício esperado.

Considerações finais

A LATE não é uma variante rara. É uma das causas mais frequentes de síndrome amnéstica em idosos e, por muito tempo, foi lida como doença de Alzheimer atípica de curso lento. O que a avaliação neuropsicológica pode oferecer hoje é a caracterização precisa da desproporção entre memória e demais domínios, a análise qualitativa da falha semântica e a documentação da trajetória ao longo do tempo. Nenhum desses três elementos depende de tecnologia indisponível no Brasil. Todos dependem de escolha de instrumentos, de normas adequadas e de redação criteriosa.

Referências

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