Com a aprovação do donanemabe pela ANVISA em 2025 e do lecanemabe em dezembro do mesmo ano, a neurologia cognitiva brasileira ingressa de fato na era das terapias modificadoras da doença de Alzheimer. Para o neuropsicólogo, esse momento exige menos celebração e mais reorganização do raciocínio: o papel da avaliação neuropsicológica não diminuiu — ficou mais consequente. Identificar adequadamente quem é elegível, caracterizar o estágio com precisão, e monitorar resposta longitudinalmente passam a ter implicações terapêuticas reais.
A virada do paradigma terapêutico
Por décadas, o tratamento farmacológico do Alzheimer limitou-se a abordagens sintomáticas — inibidores da acetilcolinesterase (donepezila, galantamina, rivastigmina) e antagonistas glutamatérgicos (memantina) — que oferecem ganho cognitivo modesto e transitório, sem interferir na progressão da neurodegeneração. Os anticorpos monoclonais anti-beta-amiloide (aducanumabe, lecanemabe, donanemabe) inauguram uma classe distinta: disease-modifying therapies (DMTs), que atuam diretamente na remoção das placas amiloides corticais, intervenção alinhada à hipótese da cascata amiloide.
O aducanumabe (Aduhelm), aprovado em 2021 pelo FDA com base em evidência conflituosa, foi descontinuado comercialmente em 2024. Restam, na prática clínica internacional, dois agentes: o lecanemabe (Leqembi, Eisai/Biogen) e o donanemabe (Kisunla, Eli Lilly). Ambos estão agora disponíveis no Brasil — embora o acesso real, no contexto público e mesmo no privado, esteja longe de resolvido.
O que mostraram os ensaios pivotais
O ensaio TRAILBLAZER-ALZ 2 (Sims et al., 2023), pivotal para a aprovação do donanemabe, randomizou 1.736 participantes com Alzheimer sintomático inicial (MCI ou demência leve) e patologia amiloide confirmada para receber o fármaco ou placebo por 76 semanas. O desfecho primário foi a variação na CDR — Sum of Boxes (CDR-SB). O grupo donanemabe apresentou progressão clínica significativamente mais lenta, com efeito mais pronunciado no subgrupo com tau baixo/intermediário. Em torno de 80% dos pacientes tratados atingiram clearance amiloide na semana 76, contra nenhum no placebo. A extensão de 3 anos manteve o sinal, com diferença na CDR-SB de -1,2 pontos versus controle ADNI.
O CLARITY-AD (van Dyck et al., 2023), pivotal para o lecanemabe, randomizou 1.795 participantes com perfil clínico semelhante para receber o fármaco a cada duas semanas por 18 meses. A CDR-SB foi também o desfecho primário, com redução média de 0,45 pontos versus placebo — estatisticamente significativa.
O ponto central da controvérsia: significância estatística versus clínica
Aqui entra a análise crítica que Nitrini e Studart-Neto (2025) elaboram em Arquivos de Neuro-Psiquiatria, em posição que reverbera no Departamento Científico de Neurologia Cognitiva e Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia. Os autores reconhecem o valor científico do achado — a confirmação parcial da hipótese amiloide é não-trivial — mas argumentam que as diferenças observadas não alcançam uma diferença clinicamente significativa (MCID) reconhecida para a CDR-SB, estimada em torno de 1,0 a 2,0 pontos para pacientes com MCI/demência leve.
Em paralelo, o perfil de eventos adversos preocupa: as amyloid-related imaging abnormalities (ARIA), em suas formas com edema (ARIA-E) e com micro-hemorragia (ARIA-H), ocorrem em proporção significativa (~24% em donanemabe, ~21% em lecanemabe), com casos sintomáticos graves incluindo óbitos, particularmente em portadores de APOE ε4 homozigotos. Em uma população brasileira sem rastreamento genético rotineiro e com infraestrutura desigual para monitoramento por RM seriada, o cálculo risco-benefício se complica.
O papel da avaliação neuropsicológica nesse cenário
A avaliação neuropsicológica torna-se peça central em três momentos do percurso do paciente candidato a anti-amiloide:
Triagem de elegibilidade. Os ensaios incluíram apenas pacientes com Alzheimer sintomático inicial — MCI devido a Alzheimer ou demência leve com confirmação amiloide. Pacientes com demência moderada ou avançada não se beneficiam e podem se prejudicar. A delimitação clínica precisa entre MCI e demência leve, e entre demência leve por Alzheimer versus outras etiologias, é tarefa neuropsicológica por excelência.
Caracterização de baseline. Antes de iniciar tratamento de alto custo, alta complexidade e perfil de risco não-desprezível, é imperativo dispor de um retrato cognitivo-funcional sólido, replicável, que permita atribuir significado clínico a mudanças posteriores. Isso vai além de uma pontuação global: incluir caracterização por domínio (memória episódica, funções executivas, linguagem, habilidades visuoespaciais) e do impacto funcional documentado em escalas validadas.
Monitoramento longitudinal. Como o desfecho dos ensaios é justamente uma variação em escala clínica (CDR-SB), é a avaliação seriada que permite ao neurologista, ao paciente e à família decidir se o tratamento está produzindo benefício observável — ou se os riscos superam o ganho.
Proposta de protocolo neuropsicológico
A composição abaixo propõe um equilíbrio entre rigor metodológico, viabilidade no contexto brasileiro e alinhamento com o que os ensaios pivotais utilizaram como referência. A divisão entre obrigatórios e opcionais reflete a hierarquia entre instrumentos com evidência direta de uso em ensaios versus instrumentos que enriquecem a leitura clínica sem serem indispensáveis.
Instrumentos obrigatórios
- CDR-SB (Clinical Dementia Rating — Sum of Boxes). É o desfecho primário tanto do TRAILBLAZER-ALZ 2 quanto do CLARITY-AD; usar o mesmo instrumento que validou o tratamento permite ao clínico falar a linguagem do ensaio na hora de interpretar resposta. A versão somada (Sum of Boxes), em vez do escore global tradicional, oferece sensibilidade superior à variação em estágios iniciais e é o padrão atual em neurologia cognitiva.
- MMSE / MEEM (Mini-Mental State Examination, 30 pontos). Apesar de suas limitações conhecidas — sensibilidade baixa para MCI, efeito teto em populações de alta escolaridade, viés educacional pronunciado em populações brasileiras —, o MEEM tem a vantagem de ser quase universal na comunicação interprofissional e amplamente usado nos critérios de elegibilidade dos ensaios (faixas típicas entre 22 e 30 pontos). Na população brasileira, considere os pontos de corte ajustados por escolaridade (Brucki et al., 2003) e documente-os no laudo.
Instrumentos opcionais (fortemente recomendados)
- MoCA (Montreal Cognitive Assessment). Superior ao MEEM em sensibilidade para MCI, com cobertura mais ampla de funções executivas, atenção e linguagem. Em pacientes com MEEM dentro da faixa de "normalidade limítrofe" mas queixa cognitiva consistente, o MoCA frequentemente discrimina o que o MEEM perde.
- M@T (Teste de Alteração da Memória). Instrumento breve, com versão brasileira validada, útil em contextos de rastreamento ou quando há restrição temporal. Particularmente sensível à memória episódica, domínio mais precocemente acometido em Alzheimer típico.
- EDG-15 / GDS-15 (Escala de Depressão Geriátrica — versão de 15 itens). Não avalia cognição, mas avalia o confundidor mais relevante para esse perfil de paciente. Sintomatologia depressiva pode mimetizar ou amplificar queixa cognitiva, e seu reconhecimento muda a conduta — tanto na triagem de elegibilidade quanto na interpretação de pioras aparentes ao longo do seguimento.
Periodicidade sugerida
Baseline antes da primeira infusão; reavaliações alinhadas com os marcos clínicos do protocolo terapêutico (tipicamente em 6, 12 e 18 meses, e a partir daí anualmente, em coerência com a posologia limitada do donanemabe ou com o seguimento continuado do lecanemabe). Bateria fixa entre avaliações sucessivas para preservar a comparabilidade longitudinal.
Limitações e cuidados interpretativos
Algumas ressalvas precisam acompanhar qualquer post sobre esse tema, sob risco de transformar uma genuína novidade científica em prescrição ingênua:
A controvérsia sobre a MCID não é trivial e merece ser discutida com o paciente e a família antes do início do tratamento. Apresentar "diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo" como equivalente a "ganho clínico relevante" é incorrer em erro comum de interpretação. O neuropsicólogo, pela sua formação em psicometria, está em posição privilegiada para qualificar esse debate.
O risco de ARIA é real e tem manifestação clínica heterogênea — desde alteração assintomática em RM até cefaleia, confusão aguda, convulsões e óbito. A neuropsicologia não detecta ARIA diretamente (isso é função de RM seriada e supervisão neurológica), mas mudanças cognitivas abruptas durante o seguimento devem motivar comunicação imediata com a equipe médica.
A generalização dos ensaios para a população brasileira é limitada. TRAILBLAZER-ALZ 2 incluiu 95% de participantes brancos, e a maioria dos ensaios concentrou centros em América do Norte, Europa Ocidental e Japão. Pacientes brasileiros, particularmente os atendidos no SUS, apresentam perfis demográficos, comórbidos e de acesso radicalmente distintos — fato analisado em detalhe pela posição publicada em The Lancet Regional Health – Americas (2025).
Por fim, o custo. As infusões mensais de donanemabe ou quinzenais de lecanemabe, somadas ao monitoramento por RM e PET-amiloide, configuram um regime que, mesmo no contexto privado brasileiro, é proibitivo para a maioria das famílias. Discutir custo abertamente no processo de tomada de decisão compartilhada faz parte do cuidado ético.
Considerações finais
A entrada dos anti-amiloides no arsenal terapêutico brasileiro é um marco real — não pela magnitude do benefício observado, que permanece em discussão, mas pela validação parcial de uma rota fisiopatológica que orientará a próxima geração de terapias. Para o neuropsicólogo, o gesto profissional adequado neste momento não é nem entusiasmo acrítico nem ceticismo de princípio, mas o trabalho silencioso de caracterizar bem cada paciente, documentar bem cada baseline e seguir bem cada trajetória. É esse trabalho que permitirá, daqui a uma década, distinguir quem se beneficiou de fato de quem foi exposto a risco sem retorno proporcional.
Referências
Barbosa, B. J. A. P., Resende, E. P. F., Castilhos, R. M., Borelli, W. V., Frota, N. A. F., Balthazar, M. L. F., & Departamento Científico de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia. (2024). Use of anti-amyloid therapies for Alzheimer's disease in Brazil: A position paper from the Scientific Department of Cognitive Neurology and Aging of the Brazilian Academy of Neurology. Dementia & Neuropsychologia, 18, e2024C002. https://doi.org/10.1590/1980-5764-DN-2024-C002
Brucki, S. M. D., Nitrini, R., Caramelli, P., Bertolucci, P. H. F., & Okamoto, I. H. (2003). Sugestões para o uso do Mini-Exame do Estado Mental no Brasil. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 61(3B), 777–781. https://doi.org/10.1590/S0004-282X2003000500014
Nitrini, R., & Studart-Neto, A. (2025). Monoclonal antibodies against beta-amyloid protein (lecanemab and donanemab) should not be used in the treatment of Alzheimer's disease. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 83(5), s00451808082. https://doi.org/10.1055/s-0045-1808082
Sims, J. R., Zimmer, J. A., Evans, C. D., Lu, M., Ardayfio, P., Sparks, J., Wessels, A. M., Shcherbinin, S., Wang, H., Monkul Nery, E. S., Collins, E. C., Solomon, P., Salloway, S., Apostolova, L. G., Hansson, O., Ritchie, C., Brooks, D. A., Mintun, M., & Skovronsky, D. M. (2023). Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA, 330(6), 512–527. https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239
van Dyck, C. H., Swanson, C. J., Aisen, P., Bateman, R. J., Chen, C., Gee, M., Kanekiyo, M., Li, D., Reyderman, L., Cohen, S., Froelich, L., Katayama, S., Sabbagh, M., Vellas, B., Watson, D., Dhadda, S., Irizarry, M., Kramer, L. D., & Iwatsubo, T. (2023). Lecanemab in early Alzheimer's disease. New England Journal of Medicine, 388(1), 9–21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212948